中国科学院院士邓子新：改变传统药物发现路径 合成生物学正加速崛起

“今天的医学、药学，甚至物理、化学、计算机、信息科学和工程科技，都可以和生物学相关联，这将成为生命科学集聚式发展的巨大引擎，提供巨大的推动力，最终集成的结果就是诞生了新的学科，即‘第三次生物技术革命’——合成生物学。”近日，在第十六届西普会——中国健康产业（国际）生态大会上，中国科学院院士、上海交通大学生命科学技术学院名誉院长邓子新在主题演讲中表示。

邓子新指出，合成生物学就像盖房子，可以根据明确的需求，吸取前人的经验，综合考虑各个房间的功能，按所设计的蓝图进行备料、施工、装修，必要时进行有的放矢的复修、改造或升级。

据了解，合成生物学是指通过对生物体进行有目标地设计、改造乃至重新合成，实现以合成生物为工具，进行加工与合成的生产制造方式。

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合成生物学在现代生物学、化学、分子和细胞生物学、进化系统学、数学、物理学、计算机和工程学、信息学等基础上，由多学科深度交叉融合发展而来，发展迄今，已在生物药物、生物能源、生物材料、医疗技术以及探索生命规律等诸多领域取得了令人瞩目的成就。

麦肯锡数据显示，预计到2025年，合成生物学与生物制造的经济价值将达到1000亿美元，未来全球60%的物质生产可通过生物制造方式实现。预计在2030-2040年，合成生物学每年带来的经济价值将达到1.8至3.6万亿美元。

另据DeepTech公布的数据，截至2021年，中国合成生物学市场规模约为64.16亿美元，较2020年增长39.38亿美元。

聚焦未知的90%

在演讲中邓子新指出，自然筛选是药物发现的传统路径，例如微生物和植物是很多重要天然药物等大健康产品的源头，多数药物的发现和生产路径都是找到生物产生的某个活性分子，确定化学结构以后，再诱变原始的生物通过发酵实现量产。

这一体系沿用至今，但是在生产过程中，会出现提取纯化困难、产率产量低、浪费资源、污染环境等问题，另外，目前虽然发现和利用了很多药物，但实际仍然无法面对疾病“危机四伏”的困扰，就像SARS、禽流感、埃博拉以及近期的新冠病毒，因为从微生物中找到一个新药需要花费漫长的时间，同时药物的使用又需要不断更新换代以对抗病原菌不断产生的抗性。

面对这一困境，据邓子新介绍，科学家的触角开始聚焦到极端环境，例如到海洋几千米深处挖掘新的微生物资源，因为极端环境中的生物可能会产生人类尚未发现的新药物分子。例如武汉大学最近从海洋与红树林共生的真菌资源中，发现了一种化合物，对三阴乳腺癌的治疗活性可能优于紫杉醇。

“但是这些药物的发现，其实仍然是整个微生物代谢产业中的沧海一粟、冰山一角，微生物代谢潜能远远没有达到最大程度的释放。”邓子新表示，一个微生物可能拥有几十个生物合成相关的基因簇，如果能找到这些基因簇，也就意味着可能找到几十种药物候选化合物，但是现在知道和利用的往往就只有一两种，这些大量的隐性基因簇的深度挖掘是今后发现新药的希望工程，全球很多实验室都正在聚焦这未知的超过90%的资源，合成生物学则带来了这样的机会。

邓子新指出，目前已经可以关联基因和化合物结构之间的关系，原来依赖样本筛选，现在可以通过制造一个高效底盘去高效表达这些隐性基因簇，甚至对未知生物来源的环境DNA（eDNA）进行系统的挖掘，表达出各种产物，进而助推新药候选化合物发现，同时发现这些化合物对应的基因簇，进而提高基因诱变、重排、重组等手段，使其达到工业生产的目的。

据邓子新介绍，目前合成生物学已经进入高速发展阶段，分子生物学、组学、生物信息学、结构生物学等方方面面的技术发展，都在驱动合成生物学步入飞速发展的快车道。

其中代谢工程和组合生物合成是生物代谢产业合成生物学的重要基础，例如人类很早就发现抗生素对应的合成基因都是成簇排列，构成基因簇，包括结构基因、调节基因、抗性基因等，进而使得后续研究变得相对容易，“现在可以做到很多原先想象不到的事。”

“就像我们现在可以针对不同菌株产生的同一类抗生素进行集成式的研究，找到它们之间生物合成的共性和规律性的机理，为了达到某一功能，把某个基因组去掉，换成另外的抗生素组分。还可以将各种不同类别的化合物，进行不同的排列组合，使得新药设计像摆拼图一样，把基因在一个底盘细胞内设计好以后，实现批量合成药物，就像分别从尼可霉素和多氧霉素拿出一部分，就可以得到一系列化合物，这些都属于专利产品。”邓子新表示。

据了解，合成生物有两种途径：一种是自上而下，包括利用代谢和基因工程技术赋予活细胞新的功能；一种是自下而上，直接创建新的生物元器件，并通过搭建元器件形成更为复杂的生物系统，直至创造人工细胞和人工多细胞生命体。

邓子新进一步表示，化学家可以通过化学半合成方法对抗生素进行结构改造，而合成生物学家则可以找来合成某一类化合物的众多菌种，针对不同菌株产生的同一类抗生素的生物合成途径进行集成式的研究，找到它们之间合成的共性和规律性的机理。

例如庆大霉素、卡那霉素和安普霉素这类抗生素的合成无一例外地因为某个基因识别底物的可塑性形成多个平行途径，合成生物学家就可以利用这种平行途径，将不同部分的抗生素基因进行组合，在细胞内有的放矢地导向不同的平行合成途径，就可以基于老药来研发出具有新功能的新药衍生物。再通过基因簇的重编程发现同类化合物的衍生物，例如通过庆大霉素、卡那霉素重编程可以产生。

“就像庆大霉素、卡那霉素组合之后，新的结构命名为庆卡霉素或卡庆大霉素，同理可以有庆普霉素或普卡霉素等等。这些新药化合物可能有新的特性和作用，比如活性更强、所需剂量更低、毒副作用更弱、耐药性也大大降低等。这些都是基于对生物合成基因分子水平的了解，使得合成生物学家可以对结构进行改造，今天的学科交融、技术汇聚和理念提升，还在不断催生新的机遇。”邓子新指出。

产业应用广泛，市场快速发展

目前国内合成生物学产业正在快速发展，根据2022年中国合成生物学绿色应用与产业感知调研组梳理，2021年，合成生物学产业成为投资市场最火热的赛道之一，据公开资料，2021年中国合成生物学获得投融资16起，较2020年增长10起，获得22.95亿元的融资金额，较2020年增长1.36亿元。

到2022年，合成生物学企业融资频次和数额再创新高，据上述调研组不完全统计，2022年中国合成生物学企业融资频次至少已经达到43起，融资金额已经超过66亿元，创下了新的融资纪录。

从融资用途来看，企业的融资主要用于布局医药健康、精细化学品、替代蛋白、美妆功能成分等产品的研发，也有用于大宗商品的大规模、产业化生产等研发。

到2023年，据中国科学院上海营养与健康研究所研究员熊燕分析，全球合成生物学方面投融资呈下降趋势，2023年第一季度，全球合成生物学领域的初创公司筹集了约28亿美元，是过去三年来同期最少的一个季度，这体现了投资走向理性、精准之路。

邓子新表示，合成生物学的产业应用范围非常广，青蒿素即为经典案例。据了解，用人工酵母细胞合成生物学方法生产抗疟药原料青蒿酸，直接替代从天然植物提取的青蒿素，成本大幅降低，具有稳定而理想的低价优势，可以产生足够的数量来治疗每年3~5亿的疟疾感染病例，是合成生物学领域目前最成功的产业化案例之一。

另外根据邓子新介绍，通过合成生物技术中间体生产维生素E的湖北某企业，产值竟在一年间翻了十倍，一跃成为世界唯一利用合成生物中间体生产维生素E的生产厂商，在中国一举实现维生素E先进完整产业链的跨越，填补了全球维生素E产业经济安全、简便高效、绿色环保的空白。

除了上述应用，由于合成生物学突破了天然药物发现的瓶颈，通过设计新的生物合成途径，可以产生更多天然药物及类似物。还可以用于开发快速、灵敏的诊断试剂和体外诊断系统，满足早筛查、临床诊断、疗效评价、治疗预后、出生缺陷诊断等需求；将合成生物学原理与半导体技术融合，发展纳米药物传导递送，将为肿瘤、糖尿病等疾病的高效、精准治疗提供多样化的策略等。

上述调研组进一步指出，医疗健康行业是合成生物学影响最大的重要领域，上中下游均有覆盖，包括细胞免疫疗法、医疗耗材、体外检测、药物成分生产以及制药用酶等诸多方向。

例如在细胞免疫疗法领域，嵌合抗原受体T细胞、T细胞受体基因工程化的T细胞、肿瘤浸润性淋巴细胞、嵌合抗原受体NK细胞等多种类型的细胞疗法，正呈百花齐放的态势。新冠疫苗的快速研发，同样可见合成生物学技术的功劳。

由此看来，合成生物学所带来的颠覆性变革，已经或正在不少领域上演。

但是在快速发展的同时，在邓子新看来，近年来中国原始创新技术快速发展，但是独辟蹊径的技术仍然比较少，尤其在应用方面，例如基因编辑多使用国外技术，虽然今天没有受限，但是如果未来中国这一产业发展壮大以后，会不会受限仍未可知。

邓子新进一步表示，目前合成生物学在商业领域的应用前景引起全球各国的高度关注和资助，美英两国尤为突出，相应的，美英两国无论在合成生物学研究层面还是应用层面，都处于世界领先地位，与其相比，我国的差距仍非常明显。形势逼人，挑战逼人，使命逼人。

但是邓子新同时指出，合成生物学正在冉冉升起，并在颠覆传统大健康产品的研发路径，现在可以变得更主动，进而产生颠覆性创新。“总而言之，生物学家和工程师正在融合，可以看到合成生物学是一个工学的、生物理学的学科，能对生物体进行重新布线和编程，如果说今天这一学科仍处于婴儿或者幼儿时期，那么可能用不了几年就会进入成人期。”

“合成生物学可能推动一个产业的腾飞，为汽车提供绿色的能源，为我们提供健康的食品，还能推动癌症诊疗，帮助解决重大医学难题，相信合成生物学最终能够改变我们的生活。”邓子新表示。

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